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王牌抗衰成分:除了NMN、二甲双胍,还有哪些最具价值?

    数据显示,现今全球65岁以上的人口数量明显多于5岁以下的,这一趋势的延续将导致多个国家面临人口老龄化问题,也将日益威胁经济增长和社会可持续性发展。
 
    而与衰老密切相关的阿尔兹海默症、心血管疾病和肿瘤疾病患病率也会逐步提升。
 
 
    近百年来,随着无数科学家前仆后继不懈努力的研究,终于找到了一些似乎可以延缓衰老的物质,这些物质现如今都进入了临床研究阶段。
 

    PART01:延缓衰老药物

 
    2020年5月,LindaPartridge教授、MatiasFuentealba博士和BrianK.Kennedy教授在《NatureReviewsDrugDiscovery》上刊发了一篇标题为“Thequesttoslowageingthroughdrugdiscovery”的综述,旨在总结当前衰老领域最新的药物研发进展。
 
    目前最具前景的延缓衰老药物,可以根据其临床前实验情况和临床结果将其分为一类和二类药物(Tier1和Tier2),其中雷帕霉素、senolytics、二甲双胍、阿卡波糖、亚精胺、NAD补充剂和锂因其本身具有明显的延缓衰老效果且稳定性较好,因此将其划分为顶级药物,即Tier1。
 
    科学家将重点关注这些顶级药物干预措施的潜力以及利用这些药物进行临床试验的可行性,以期实现健康衰老的目标。
 
 
 
    下面“NMN资讯网”将依托这篇报告为您重点解读Tier1这些抗衰老的神奇物质。
 

    PART02:TIER1衰老药物解读

 
    1、雷帕霉素与mTOR抑制剂
 
    雷帕霉素是一种大环内酯类化合物,首次发现于1960年,并作为抗真菌药物从一种生存在拉帕努伊(RapaNui)岛上的细菌中分离出来。随后,人们用雷帕霉素处理哺乳动物细胞后,发现其具有免疫抑制与抗细胞增殖的作用。
 
    雷帕霉素可能是通过抑制mTORC1来延长寿命的,利用基因或药物手段抑制mTORC1的活性后可以延长出芽酵母、秀丽隐杆线虫以及黑腹果蝇的寿命。此外,在基因水平上调控mTOR信号也可以延缓包括小鼠在内的多种生物体的衰老。
 
 
    2、Senolytics
 
    细胞衰老是正常增殖细胞响应各种压力(包括复制性衰竭和DNA损伤)使得细胞周期永久性停滞的状态。衰老细胞与多种人类衰老相关疾病的病因有关,比如骨质疏松症、动脉粥样硬化、肝脂肪变性、纤维化肺病和骨关节炎等。
 
    通过senolytics化学清除衰老细胞或通过清除衰老细胞阻断SASP是对抗各种衰老相关疾病的潜在策略。
 
    此外,senolytic无法清除凋亡的衰老细胞也是个大问题。不过,可以通过senolytics精准靶向特定的衰老细胞类型来规避这些潜在的障碍。
 
 
    3、二甲双胍
 
    二甲双胍是一种广泛用于治疗Ⅱ型糖尿病的双胍类药物,最早是从法国丁香(goat’srue,Galegaofficinalis)中分离出来的。
 
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    二甲双胍可以将秀丽隐杆线虫寿命增加36%,这一作用可归因于AMP激酶(AMPK)活化,适应性应答反应,以及溶酶体途径和微生物组的代谢变化。
 
    二甲双胍可以同几种已知的长寿途径相互作用。它的作用类似于饮食限制(DR),包括增加胰岛素敏感性,以及具有与DR样作用后类似的转录本表达谱。
 
    4、阿卡波糖
 
    在衰老过程中常伴随着代谢功能障碍,而代谢功能障碍相关疾病—II型糖尿病也是引起其他如心血管疾病、肾病、癌症和老年痴呆症等年龄相关疾病的危险因素之一。故而在衰老过程中维持血糖平衡极为重要。
 
    阿卡波糖(Acarbose)是一种细菌代谢物,可以抑制肠道中的α-葡萄糖苷酶,从而减缓淀粉和双糖分解为葡萄糖的速度。在临床上,阿卡波糖可用来预防餐后高血糖,通常也用来促进体重减轻以及改善机体血糖控制能力。
 
    阿卡波糖可以缓解与大鼠衰老相关的糖耐受异常,被认为是一种潜在的饮食限制药物。
 
    研究还发现阿卡波糖增加了小鼠健康寿命,降低了雄性肺癌的发生及对再投喂的血糖反应,研究人员有充分的理由开展关于阿卡波糖的临床试验,因为它可能是迄今为止已确定的可延缓衰老的最有效试剂之一。
 
    5、亚精胺
 
    亚精胺是一种天然存在的多胺,在控制基因表达、凋亡和自噬方面发挥关键作用,且对细胞生长和增殖也至关重要。在两种模式生物和多种人类组织中,发现亚精胺的水平会随着衰老不断减少。
 
    普通饮食中补充亚精胺可以延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命,培养基中添加亚精胺可以提高人类免疫细胞存活率,因此亚精胺被归类为基因保护剂。在果蝇中,添加的亚精胺可通过减少胰岛素/胰岛素样生长因子信号从而促进寿命延长。
 
    6、NAD补充剂
 
    NAD+是一种辅酶,参与氧化还原反应并转化为NADH。涉及NAD+氧化还原反应的细胞代谢过程包括糖酵解、三羧酸循环以及β-脂肪酸氧化等。在哺乳动物中,体内NAD+的水平会随着年龄的增长而降低,sirtuins的活性也随之降低。NAD+补充剂可以提高小鼠体内NAD+水平并延长其健康寿命。
 
    要知道,细胞无法直接吸收NAD+,于是研究人员通过补充NAD+前体烟酰胺核苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)来增加体内的NAD+水平。已证实在无脊椎动物和小鼠模型中具有延缓衰老的作用。
 
    在已经完成的几项小规模临床试验中,结果表明NR和NMN具有生物可利用性与安全性,可以增加体内NAD水平。并且NAD补充剂已是上市的天然产品,所以,更好地定义它们对人体健康的影响将是至关重要的。
 
    7、锂
 
    在19世纪中叶,碳酸锂常用于治疗癌症等一系列疾病。如今,人们常用它治疗躁郁症。研究表明,锂可以剂量依赖性地延长酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇的生存期,但高剂量的锂具有很强的毒性。此外,锂可以影响人白细胞端粒的长度,而端粒的长度直接影响细胞寿命。
 
    神经保护方面,锂可以改善多种动物疾病模型的病理状态,包括阿尔茨海默病、亨廷顿病和中风等神经性疾病模型。
 
    目前尚无证据表明锂可以延缓哺乳动物衰老,但如果将锂与mTORC1抑制剂组合,以降低其使用剂量与副作用,并且鉴定锂在哺乳动物中的具体治疗靶点,将有助于延缓衰老策略的进一步发展。
 

    PART03:抗衰药物总结

 
    衰老是一个复杂的过程,目前为止,在对衰老过程的基本驱动因素进行了长期研究之后,大量的小分子物质逐渐成为人们延缓衰老预防疾病,并在以后的生命中维持人体机能的候选者。
 
    虽然每位科学家都有他们最感兴趣的候选小分子,但是用雷帕霉素轻度抑制mTORC1活性和补充NAD+含量是其中最为有前景的策略,目前在临床验证和研究转化的道路上走得最远。
 
    尽管延缓衰老仍然面对着诸多挑战,包括监管困难、临床设计问题、人类衰老的生物标志物验证不充分以及将新干预措施推向市场的商业挑战等问题,但在不久的将来,相信会出现可行有效的策略来延缓人类衰老。
 
    这是一项可以彻底改变医学的重大进步,能够最大限度地提高人类生活质量,降低涉及衰老相关慢性病治疗的高昂成本。

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