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NMN减轻了啮齿动物的肾脏组织瘢痕形成

    用烟酰胺单核苷酸(NMN)刺激长寿相关蛋白可减少组织瘢痕形成进程和随后的肾脏疾病。
 
 
    强调
 
    ·缺少SIRT1的啮齿动物的肾脏瘢痕形成反应加剧。
 
    ·用NMN刺激啮齿动物肾细胞中的SIRT1会减少瘢痕形成前标志物的活化。
 
    当我们的肾脏患病时,它们的功能和整体结构会经历不可逆转的变化,这种变化会持续数月甚至数年。组织瘢痕形成或医学领域中所谓的纤维化在很大程度上促进了肾脏疾病的发展。我们目前缺乏延迟和预防肾脏疾病并发症以及组织瘢痕形成进展的治疗选择。因此,了解组织瘢痕形成的进展对于开发更好的治疗选择已变得迫在眉睫。
 
    中国南通大学的Huang和同事在《细胞死亡发现》中发表了一项研究,该研究表明,刺激一种与抗衰老有关的蛋白质,该蛋白质与新陈代谢有关,称为sirtuin1(SIRT1),可减轻小鼠肾脏瘢痕形成的进程。在造成肾脏损害之后,研究小组发现提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平(这是SIRT1活性所必需的一个因素)减少了组织瘢痕形成标记。这些发现为组织瘢痕积累促进肾脏损伤的细胞机制提供了一些启示,这可能有助于开发治疗方法以减缓与年龄有关的肾脏疾病。
 
    增强NAD+以激活SIRT1
 
    Sirtuin蛋白(如SIRT1)在新陈代谢,DNA修复和衰老过程中起着至关重要的作用,并依赖于至关重要的生物能分子NAD+发挥作用。在啮齿类动物和可能的人类中,通过补充不同的前体分子(例如烟酰胺单核苷酸(NMN)),可以提高NAD+的水平。而且,随着包括人类在内的各种物种的衰老,人体中细胞中NAD+的水平下降,最有可能在肾细胞中下降,并且通过NMN激活SIRT1来提高NAD+水平是否可以缓解与年龄相关的肾脏瘢痕形成,目前尚无定论。彻底探索。
 
    SIRT1缺乏症加剧了肾脏瘢痕形成
 
    为了找出SIRT1蛋白在肾脏瘢痕形成中起什么作用,Huang和同事通过基因消除了小鼠SIRT1的功能并诱发了肾脏瘢痕形成。他们发现,摆脱SIRT1会加剧瘢痕形成对肾脏的损害。他们的发现表明,SIRT1缺乏会加剧肾脏瘢痕形成,并暗示SIRT1对肾脏组织瘢痕形成具有保护作用。
 
    SIRT1蛋白缺乏加剧了肾脏组织的瘢痕形成。上排显示没有引起肾脏瘢痕形成的肾脏组织,下排显示了具有引起瘢痕形成(纤维化)的组织。左列代表健康小鼠的组织,右列代表缺乏SIRT1功能的小鼠组织。所使用的色斑称为天狼星红染色,红色染色的组织表示疤痕(组织胶原蛋白)。显然,如右下图所示,在瘢痕形成诱导的动物中,组织瘢痕形成最常见于SIRT1缺乏症。
 
    肾脏疤痕取决于HIF-2⍺
 
    Huang和同事随后将重点转移到大鼠肾细胞上,以更清楚地了解SIRT1如何参与预防肾纤维化。当研究小组化学诱导肾脏瘢痕形成时,他们发现有助于细胞在低氧条件下存活的HIF-2α蛋白水平在肾脏瘢痕形成中有所增加。有趣的是,当他们从小鼠中遗传删除HIF-2α并试图诱发肾脏瘢痕形成时,他们发现肾脏损害程度有所降低。
 
    肾脏瘢痕形成取决于HIF-2α。左图说明从基因上消除HIF-2α蛋白可减轻肾脏组织瘢痕形成。右图显示,基因消除的Hif2α蛋白可降低血液尿素氮(BUN)的水平,这是手术引起的组织瘢痕形成后肾功能改善的指标。
 
    NMN刺激SIRT1减少HIF-2介导的肾脏瘢痕形成
 
    当研究人员添加NMN刺激SIRT1活性时,他们发现HIF-2α水平降低,表明SIRT1抑制HIF-2α蛋白活性。为此,Huang和同事添加了SIRT1抑制剂sirtinol时,他们发现HIF-2α蛋白水平增加,同时瘢痕形成的蛋白标志物也增加。这些发现表明SIRT1的肾脏组织保护作用来自HIF-2α蛋白抑制。
 
    NMN降低了瘢痕形成前HIF-2α的活性,并减少了组织瘢痕形成的大量蛋白质标记。该图显示化学氯化钴(CoCl2)诱导了肾脏组织瘢痕形成,从而增加了瘢痕形成前HIF-2α蛋白的表达以及组织瘢痕形成蛋白标志物纤连蛋白和胶原酶I(ColI)。NMN逆转了这些作用,但加入SIRT1抑制蛋白西地醇则逆转了NMN的作用,表明NMN通过SIRT1激活减少了HIF-2α肾脏瘢痕形成。
 
    Huang和同事说:“总的来说,我们的数据表明SIRT1在肾损伤和纤维化中起保护作用,这很可能是由于HIF-2α的抑制所致。”他们继续提出,SIRT1/HIF-2α轴可能为治疗肾纤维化和慢性肾脏疾病提供新的靶标。
 
    NMN可以预防人的肾脏瘢痕形成吗?
 
    应用该途径信息可能有助于开发新的治疗剂,以预防或减缓与年龄有关的肾脏瘢痕形成的进程。这也表明,用NMN刺激SIRT1来增加NAD+水平可能已经提供了减缓肾脏瘢痕形成的方法。要确定NMN是否能像啮齿动物那样减慢人类肾脏疾病的发展,还需要进行进一步的临床试验。

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