南开大学生命科学学院教授贡红日与中国科学院院士饶子和的研究团队揭示了抗耐药结核病药物贝达喹啉（BDQ）及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP合成酶的分子机制。他们还阐明了这些药物与人源ATP合成酶之间的交叉反应机制，为进一步提高贝达喹啉的安全性、有效性以及研发新一代安全有效的抗结核药物提供了重要指引。

这项研究得到了国家重点研发计划青年科学家项目、国家自然科学基金优秀青年科学基金项目等的支持，成果以论文形式发表在国际顶级学术期刊《自然》上。

贡红日介绍，结核病是一种由结核分枝杆菌引发的重大传染病，耐药结核病的治疗是当前面临的一大难题。BDQ是一种针对结核分枝杆菌ATP合成酶的抑制剂，能有效抑制结核分枝杆菌的生长，是耐药结核病长期治疗方案中不可或缺的药物。研究发现，服用BDQ可能增加患者心律失常的风险，并且对人源ATP合成酶也存在抑制作用。

研究团队创新性地获得了结核分枝杆菌ATP合成酶蛋白样本，并成功解析了结核分枝杆菌ATP合成酶在结合BDQ和TBAJ-587状态下的三维结构。结构分析显示，BDQ和TBAJ-587以同样的方式与结核分枝杆菌ATP合成酶转子的多个位点结合，阻止其旋转，从而干扰ATP的合成，达到“饿死”结核分枝杆菌的效果。

研究人员进一步发现，BDQ和TBAJ-587对人源ATP合成酶的活性均有影响。基于这一发现，他们指出了新一代贝达喹啉衍生物的设计优化方向，即消除对人源ATP合成酶的影响，以规避临床治疗中潜在的健康风险。

中国工程院院士、广州国家实验室主任钟南山表示，这项重大科技攻关突破了多个关键技术难点，阐明了抗耐药结核药物贝达喹啉及其衍生物的作用机制，为结核病领域的前沿理论研究奠定了坚实基础，也为设计具有更高选择性的抗结核药物提供了更多可能。

饶子和表示，研究团队已启动了新型结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂的研究，旨在尽快研发具有自主知识产权的抗结核新药。